血友病
概述
血友病（Hemophilia）是由于血液凝固所需的凝血因子蛋白先天性不足或缺乏而引起的X染色体连锁隐性遗传病。主要见于男性，其特征为轻微外伤后出血不止，或关节、肌肉内自发性出血。随着适当的预防性替代疗法以及近年来基因治疗的发展，患者的生活质量和预后正大幅改善。
主要内容
病因与遗传方式
血友病的病因是8号凝血因子（FVIII）或9号凝血因子（FIX）基因的突变。这两个基因均位于X染色体长臂（Xq28、Xq27），因此以X连锁隐性方式遗传。男性只有一条X染色体，因此仅一个突变基因即可发病；女性大多为携带者（carrier）。不过约30%的患者没有家族史，由新发（de novo）突变所致。女性携带者也可能少见地表现出轻度出血症状。
类型
- 血友病A：FVIII缺乏。约占全部血友病的80~85%，最为常见。
- 血友病B（克里斯马斯病）：FIX缺乏。约占15~20%。
- 血友病C：11号凝血因子（FXI）缺乏。为常染色体遗传，遗传方式不同，且多为轻微病例。
- 获得性血友病：由自身抗体抑制凝血因子而引发的罕见疾病，与先天性不同，并不遗传。
严重程度依据血浆中凝血因子活性来划分。低于1%为重度，1~5%为中度，5~40%为轻度。
症状
主要症状为出血倾向。婴儿期常见接种部位或膝关节、踝关节、肘关节等关节出血（关节积血）。反复的关节内出血会破坏软骨和滑膜，导致血友病性关节病，造成慢性疼痛和关节畸形。此外还可出现肌肉内出血、颅内出血、血尿、牙龈及鼻出血、术后延迟出血等。尤其是颅内出血和枕部、颈部出血属于危及生命的急症，必须立即给予凝血因子。
诊断
综合家族史、出血病史和血液凝固检查结果进行诊断。血友病的特征为活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，而凝血酶原时间（PT）保持正常。通过测定凝血因子活性确定类型和严重程度，并通过基因检测确认具体的突变。新生儿期可通过脐带血检查或基因检测实现早期诊断；血友病A与B临床表现相似，必须通过因子活性检测加以鉴别。
治疗
核心治疗是经静脉补充所缺乏凝血因子的替代疗法。包括出血时立即给药的“按需（on-demand）疗法”和定期给药以预防出血本身的“预防性（prophylaxis）疗法”。对于重度患者，为预防关节损伤，预防性疗法被推荐为标准方案。
主要治疗药物有血浆来源及重组凝血因子制剂，近年来延长半衰期的长效制剂被广泛使用。进入2020年代，经皮下注射给药的双特异性抗体（艾美赛珠单抗等）问世，大幅改善了给药便利性。去氨加压素（DDAVP）用于轻度血友病A以促进内源性因子释放，抗纤溶药（氨甲环酸）则作为黏膜出血的辅助用药。
最严重的治疗并发症是“抑制物（inhibitor）”的产生。即免疫系统将所给予的凝血因子识别为异物并产生中和抗体，约25~30%的重度血友病A患者会出现这种情况。此时需要给予旁路制剂或进行免疫耐受诱导疗法（ITI）。
预防与管理
应避免剧烈的接触性运动，推荐游泳、自行车等安全运动。需要定期进行牙科和骨科管理，疫苗接种应以皮下注射代替肌肉注射。患者与照护者教育、紧急情况下自我注射训练、遗传咨询、心理社会支持均很重要。出血日记的记录与国家层面的患者登记体系可用于优化治疗和制定政策。
最新动态
2022年以来，基因治疗正在改变血友病治疗的范式。血友病B基因治疗药物Hemgenix（海姆杰尼克斯）于2022年获美国FDA批准；血友病A方面Roctavian（罗克他维安）获批，2024年辉瑞的Beqvez（贝夫韦兹）也获得FDA批准。这些疗法利用AAV载体引导肝细胞自行产生凝血因子，目标是以单次给药维持数年的因子水平。
2024~2025年，半衰期延长制剂与皮下给药的双特异性抗体（艾美赛珠单抗、康赛珠单抗等）已成为预防性疗法的主流。每年给药1~2次即可大幅减少出血的下一代基因治疗候选药物相继公布III期临床试验结果，展开竞争。韩国也在推进基因治疗引入与医保报销扩大的相关讨论，长期安全性、成本效益以及肝毒性管理成为主要议题。此外，世界卫生组织（WHO）与世界血友病联盟（WFH）强调，缩小低收入国家治疗可及性差距是核心课题。
相关主题
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